Процесс грануляции (гранулирования) является важным, иногда неотъемлемым процессом в производстве твердых лекарственных форм. На современном фармацевтическом рынке в России и за рубежом в настоящее время представлено большое количество применяемого для проведения этого процесса оборудования, которое постоянно совершенствуется и модернизируется, отвечая последним требованиям фармацевтической индустрии.
Грануляция (гранулирование) — направленное укрупнение частиц, т.е. процесс превращения порошкообразного материала в частицы (гранулы) определенной величины.
Цели грануляции заключаются в следующем:
- предотвращение расслоения многокомпонентных таблетируемых масс;
- улучшение сыпучести порошков и их смесей;
- обеспечение равномерной скорости поступления порошка в матрицу таблеточной машины;
- обеспечение большей точности дозирования;
- обеспечение равномерного распределения активного компонента, а следовательно, большей гарантии лечебных свойств каждой таблетки
Расслоение таблетируемой массы обычно происходит за счет разницы в размерах частиц и разницы в значениях удельной плотности входящих в ее состав лекарственных и вспомогательных компонентов. Такое расслоение возможно при различного рода вибрациях таблеточных машин и их воронок. Расслоение таблеточной массы — опасный и недопустимый процесс, вызывающий почти полное выделение компонента с наибольшей удельной поверхностью из смеси и нарушение ее дозировки. Грануляция предотвращает эту опасность, поскольку в процессе получения гранул происходит слипание частиц разных размеров и удельной плотности. Образующийся гранулят при условии равенства размеров получаемых гранул приобретает достаточно постоянную насыпную плотность. Большую роль играет также прочность гранул: прочные гранулы меньше подвержены истиранию и обладают лучшей сыпучестью.
Грануляция необходима для улучшения сыпучести таблетируемой массы в результате значительного уменьшения суммарной поверхности частиц при их слипании в гранулы и, следовательно, уменьшения трения между частицами при движении. [10]
- Методы гранулирования
В настоящее время существуют два способа грануляции:
- сухая грануляция, или грануляция размолом;
- влажная грануляция.
Сухая грануляция
-это способ, при котором порошкообразный материал (смесь лекарственных и вспомогательных веществ) подвергается уплотнению с получением гранулята. Сухая грануляция применяется в тех случаях, когда влажная грануляция влияет на стабильность и/или физико-химические характеристики лекарственного вещества, а также когда лекарственное и вспомогательные вещества после проведения процесса влажной грануляции плохо сжимаются.
Барометрическая формула. Закон Больцмана распределения частиц
... После подстановки этого значения в распределение Больцмана и суммирования по всевозможным значениям кинетической и внутренней энергий частиц получается барометрическая формула, выражающая закон уменьшения плотности ... можно было исследовать распределение броуновских частиц по высоте. Применив к ним распределение Больцмана можно записать n= - где m-масса частицы m - масса вытесненной жидкости: Если ...
Если лекарственные вещества подвергаются во время сушки физическим изменениям (плавление, размягчение, изменение цвета) или вступают в химические реакции, их брикетируют, т.е. из порошка прессуют брикеты на специальных брикетировочных прессах с матрицами большого размера (25×25 мм) под высоким давлением. Полученные брикеты измельчают при помощи мельниц, фракционируют с применением сит и прессуют на таблеточных машинах таблетки заданной массы и диаметра.
Следует отметить, что при изготовлении таблеток сухая грануляция используется реже, чем влажная грануляция или прямое прессование. [9]
Основные стадии процесса сухой грануляции:
- смешивание порошков;
- компактирование;
- измельчение;
- просеивание;
- опудривание;
- смешивание.
Некоторые стадии могут отсутствовать. Грануляцию брикетированием можно использовать также, когда ЛВ обладает хорошей прессуемостью и для него не требуется дополнительного связывания частиц связующими веществами.
Количество прописей, в которых рекомендовано использование добавок сухих связующих веществ с последующим непосредственным прессованием, значительно увеличилось.
Наиболее известным методом сухой грануляции является метод компактирования, при котором происходит компактирование сухого порошка, придание ему формы гранул под некоторым давлением.
В настоящее время, применяя способ сухой грануляции, в состав таблетируемой массы вводят сухие связующие вещества (например, микрокристаллическую целлюлозу, полиэтиленоксид), обеспечивающие под давлением сцепление частиц как гидрофильных, так и гидрофобных.
Сцепление частиц друг с другом происходит под влиянием сил различной природы. На первом этапе действуют силы молекулярные, электростатические, магнитные. Затем происходит формирование связей между частицами, после чего начинают действовать капиллярные силы.
На втором этапе происходит процесс
Процесс сухой грануляции осуществляется на специальном оборудовании.
Комбинированная установка совмещает процессы компактирования, измельчения и разделения полученных гранул.
Принцип работы пресс-гранулятора заключается в следующем: вращаясь в разные стороны, валки захватывают порошкообразную смесь и продавливают ее через отверстия в стенке полых валков. Внутри полых валков нож срезает полученные гранулы. [2]
Влажная грануляция
Влажной грануляции подвергают порошки, имеющие плохую сыпучесть и недостаточную способность к сцеплению между частицами. В обоих случаях в массу добавляют связующие растворы, улучшающие сцепление между частицами. Грануляция, или протирание влажной массы, производится с целью уплотнения порошка и получения равномерных зерен — гранул, обладающих хорошей сыпучестью.
Порошки как лекарственная форма
... аптечного изготовления для больничных и межбольничных аптек. Порошки (от лат. Pulvis) - это твердая лекарственная форма для внутреннего или наружного применения, состоящая из одного или нескольких измельченных веществ и ...
Влажная грануляция включает последовательные стадии:
- измельчение веществ в тонкий порошок и смешивание сухого лекарственного вещества со вспомогательными веществами;
- перемешивание порошков с гранулирующими жидкостями;
- грануляция;
- сушка влажных гранул;
- опудривание сухих гранул.
Измельчение и смешивание проводят в мельницах и смесителях различных конструкций, представленных ранее. Полученный порошок просеивают через сита. Для того чтобы порошок гранулировался, он должен быть увлажнен до определенной степени. Для этого проводят перемешивание порошков с гранулирующими жидкостями. Оптимальное количество увлажнителя определяется экспериментально (исходя из физико-химических свойств порошков) и указывается в регламенте. Если увлажнителя мало, то гранулы после сушки будут рассыпаться, если много — масса будет вязкой, липкой и плохо гранулируемой. Масса с оптимальной влажностью представляет собой влажную, плотную смесь, не прилипающую к руке, но рассыпающуюся на отдельные комочки при сдавливании.
Связующие вещества необходимы для того, чтобы связать частицы порошка и предотвратить нарушение поверхности готовых таблеток, т.е. повысить прочность таблеток и устойчивость к разрушениям.
Связующая (гранулирующая) жидкость попадает на твердые частицы порошка, смачивая его и образуя жидкие «мостики». При обезвоживании смеси активного и вспомогательных веществ с гранулирующей жидкостью связующие жидкие «мостики» постепенно превращаются в твердые «мостики» и в результате образуются агломераты (конечные гранулы, имеющие структуру «снежного кома»).
Соединение частиц происходит за счет молекулярных, электростатических и капиллярных сил. Образование «мостиков» может происходить за с.чет химической реакции.
Влажная грануляция остается наиболее широко используемым методом изготовления смесей для производства таблеток. Имеется не менее четырех различных вариантов метода:
- Грануляция смеси лекарственного и вспомогательных веществ с использованием раствора связующего.
- Грануляция смеси лекарственного и вспомогательных веществ со связующим и чистым растворителем.
- Грануляция смеси лекарственного и вспомогательных веществ и части связующего с использованием раствора оставшейся части связующего.
- Грануляция смеси лекарственного и вспомогательных веществ с использованием части раствора связующего с последующим добавлением оставшейся части сухого связующего в готовый гранулированный материал.
Имеется целый ряд факторов, которые определяют, какой именно из методов следует использовать. Для многих рецептур при использовании метода 1 получаются таблетки с более быстрым временем распада и более быстрым высвобождением лекарственного вещества, чем при использовании метода 2. Во многих случаях метод 1 приводит к получению немного более твердых таблеток, чем метод 2. Метод 3 применяется тогда, когда нельзя использовать метод 1 (например, когда таблетируемая смесь не может впитать необходимое количество жидкости).
Асфальто-смолистые вещества
... 3,3 1,4-1 Смолисто-асфальтовые вещества нефти принято разделять на группы в соответствии с растворимостью их в различных растворителях. Смолисто-асфальтовые вещества объединяют две ... соотношением парафинов асфальто-смолистых соединений, а также качеством их и исходной нефти. Смолисто-асфальтовые вещества - сложная смесь наиболее высокомолекулярных компонентов нефти, содержание которых достигает ...
В случае возникновения трудностей, связанных со временем распада, рекомендуется использовать метод 4 [3]
Связующие вещества для влажной грануляции
К гранулирующей жидкости предъявляют некоторые требования, одно из них заключается в том, что гранулирующая жидкость не должна растворять активное вещество. В качестве гранулирующей жидкости может использоваться вода, водный раствор этанола, ацетон и метиленхлорид.
В качестве связующих агентов для влажной грануляции в современном фармацевтическом производстве используют широкий спектр веществ, например: крахмал (5—15 % г/г), производные крахмала, производные целлюлозы, которые улучшают пластичность гранул, а также желатин (1-3 % г/г) и ПВП (3-10 % г/г).
Наиболее распространенным и эффективным связующим веществом при влажной грануляции в современной фармацевтической промышленности является такой синтетический полимер, как Коллидон (ПВП), различные марки которого (Коллидон 25, 30 и 90F) широко представлены на рынке. Гранулы, полученные с ПВП — твердые, легко сыпучие, формируют более твердые таблетки с низкой хрупкостью. Полимер ПВП улучшает растворимость активного вещества путем образования комплексов. Кроме того, ПВП действует как ингибитор кристаллизации.
Закономерности, представленные ниже, выявлены отделом тонкой химии компании BASF. Они рассмотрены на примере Коллидона. Влажная грануляция использованием Коллидона 25, Коллидона 30 и Коллидона 90F обычно приводит к получению более твердого гранулированного материала с лучшими характеристиками сыпучести, чем при использовании других связующих — с меньшей истираемостью и более высокой прочностью связывания.
Содержание используемого полимера в гранулирующей жидкости может варьироваться в пределах: Коллидон 25 — 2—5 %; Коллидон 30 — 2—5 %; Коллидон 90F- 1-3 %.
Таким образом, исследования компании BASF показали, что при применении Коллидона 90F твердость таблеток наибольшая при одном и том же давлении прессования. Все связующие применялись в количестве 3 %.
На основании представленных данных можно сделать вывод о повышенной твердости и пониженной хрупкости таблеток кальция фосфата при применении в качестве связующего вещества в процессе влажной грануляции Коллидона 30.
Кроме Коллидона существует большое количество веществ, применяемых в фармацевтической промышленности в качестве связующих. Рассмотрим два из них.
ПласдонФПовидон — это серия синтетических водорастворимых гомополимеров N-винил-2 пирролидона. Полимеры Пласдон обладают отличной способностью к склеиванию, хорошими пленкообразующими свойствами, поверхностно-активными свойствами и высокой растворимостью в воде и многих растворителях, используемых в фармацевтических целях. Благодаря данной комбинации свойств эти полимеры широко используются в ряде лекарственных препаратов. Полимеры Пласдон давно применяются в качестве связующих агентов при влажной грануляции.
Plasdone®S-630 Copovidone — это синтетический 60:40 линейный полимер N-винил-2 пирролидона и винилацетата. Обладая уникальными свойствами Plasdone S-630 хорошо подходит в качестве связующего агента для таблеток при применении прямого прессования и сухой грануляции, а также в качестве связующего агента для влажной грануляции. [7]
Свойства влажного воздуха
... случаях, когда качественное различие плотностей сухого и влажного воздуха не имеет значения, обычно считают, что рв~рс в- При изменении свойств воздуха в вентиляционном процессе количество его сухой ...
